- 作者／古格里．祖克曼（Gregory Zuckerman）
- 译者／廖月娟、张玄竺、锺榕芳、黄瑜安
莫德纳的研究人员第一次做实验时，利用的是几乎「全裸」的 mRNA，他们在实验室里创造出一种包含指令的 mRNA 分子，只包覆一层非常粗糙的化学物质，就将它直接注入体内。这种裸露的 mRNA 能反覆实验，使小鼠体内生成足够的 VEGF 蛋白质（血管内皮生长因子），AZ 因此寄予厚望，希望利用莫德纳的 mRNA 技术来制造心血管药物。
然而，到了 2013 年初，显然 VEGF 蛋白质的生成是个例外。莫德纳团队试图研发可以治疗其他罕见疾病的 mRNA 分子，发现几乎无法生成足够的蛋白质，无法帮助任何人。几乎所有进入体内的 mRNA，在进入细胞之前，就被核酸酶（nuclease）切割、消灭了。为了解决这个问题，莫德纳的研究人员用 LNP（脂质奈米颗粒）把 mRNA 包裹起来，有这个保护层，mRNA 就能顺利进入细胞中。早在 1970 年代，兰格（Robert Langer）等人已经开始利用脂质和其他物质做实验，最後发现这些物质能保护像 DNA 和 RNA 这样大而复杂的分子，使其容易进入细胞中。於是莫德纳用 LNP 把 mRNA 包裹起来，创造出更有效的分子，注射到肌肉时，LNP 能把 mRNA 直接送到腋下的淋巴结，就像搭上顺风车，进入免疫系统的中心。
但这些研究人员遇到一个更大的难题。他们以小鼠和猴子作为实验对象，第一次把用 LNP 包裹的 mRNA 注入这些动物的体内，产生很多的蛋白质，因此非常兴奋。但在一周左右的时间内，经过後续注射之後，研究人员发现蛋白质的生成量急遽下降，似乎身体的防御系统已经知道如何抵御这些注射至体内的分子及其基因有效负载（genetic payload）。
考里科（Katalin Kariko）和罗西（Derrick Rossi）等 mRNA 先驱未曾重复注射，也没有尝试制造足够的蛋白质以供新药开发，因此他们没有用 LNP 把 mRNA 包裹起来，没有遭遇过这种「昙花一现」的问题。莫德纳研究人员不敢相信自己的眼睛。他们在重复注射两周左右之後检测实验动物，几乎看不到 mRNA 刺激生成的蛋白质。看来，修饰 mRNA 的组成结构还不足以躲避免疫系统。
研究人员不知道问题的症结在哪里：是 mRNA，还是 LNP？是蛋白质没生成，还是生成之後很快就被消灭，因此无法发挥功用？ 研究人员束手无策，陷入沮丧，有些人甚至闷闷不乐地走来走去。如果生成的蛋白质在短短几天内就消失了，要如何制造出有用的药物来取代缺少或有缺陷的蛋白质？ 使用裸露的 mRNA 似乎是唯一可靠的方式，但只能注射一次或两次。因此一来，能治疗的疾病根本寥寥无几。
这个消息让班塞尔火冒三丈，有些员工担心就要被炒鱿鱼。
「为什麽不能重复注射？」班塞尔问道，「为什麽没有进展？！」
科学研究部门的主管霍格向来平静、乐观，连他都不免担心自己错了，为了莫德纳放弃麦肯锡高薪工作是否为明智之举？霍格焦躁不安地在办公室里走来走去，一边把橄榄球抛到空中，一边思索解决方案。他请公司里的资深研究人员黄翊群过来，重新检视这个困境，看是否遗漏了什麽。
黄翊群接受了这个任务，一边应付班塞尔的急躁。早先，他曾向他的导师请教，导师提醒他，科学发现需要时间。
「科学会按照自己的速度前进，这是急不得的。」她说。黄翊群听了，感到比较安心，但他知道这句格言不能对班塞尔分享。
如果有个杯子装了一半的水，黄翊群会说杯子是半满的。他就是这样的乐观主义者，倾向看到事情好的一面。他在台湾出生、成长，十四岁那年跟父母移民美国。一开始，他不会讲英语，很想念家乡，但他父母希望他留下来，在美国接受好的教育。尽管孤独、沮丧，他决定把这个新环境当作一个机会。
他想，爸妈不会让我回台湾的。
最後，他在纽约大学取得寄生虫学的博士学位，之後又拿到企管硕士。现在，他决定用新的角度来看莫德纳碰到的这个难题。公司里的每一个人看到的都是 mRNA 不能做什麽，也就是在重复施打之後，不能产生有效的、足够的蛋白质。但黄翊群着眼於 mRNA 能做的：尽管存在时间短暂，依然能在被消灭之前进入细胞，制造出足够的蛋白质。不知道为什麽，以 LNP 包裹、带有基因有效负载的 mRNA 注射到肌肉，就能被输送到淋巴结，即使剂量很低，也能引发强烈的免疫反应。黄翊群心想，的确，这样无法让蛋白质持续生成，或许这也不是坏事。
黄翊群在研究生涯早期曾从事疟疾疫苗的研究。莫德纳的 mRNA 难题提醒他有效疫苗都会如此：教导免疫系统识别病毒，随即功成身退。对疫苗而言，无法持续生产蛋白质并不重要，重要的是诱发免疫反应。莫德纳的研究人员很沮丧，因为 mRNA 无法制造大量可用於制造新药的蛋白质，也许他们错了。生成的蛋白质有限，不是他们的技术有问题，引发强烈的免疫反应也不是缺点。这正是 mRNA 的特点。
黄翊群灵机一动：这不就是完美的疫苗？
2013 年春末，黄翊群把这个想法告诉霍格：莫德纳应该制造疫苗，而不是药物。如果 mRNA 刺激生成的蛋白质具有免疫原性，黄翊群说，那就好好利用这个特性吧。
霍格发现黄翊群说的论点颇让人信服，但他对莫德纳业务焦点的转移有很大的疑虑。莫德纳以一家能够生产蛋白质来治疗疾病的公司自居，说服投资人和合作夥伴相信自己是蛋白质药物的新星。公司的目标是新药开发，而不是疫苗。拜托，公司全名是莫德纳医疗公司（Moderna Therapeutics, Inc.），又不是莫德纳疫苗公司。德国的 CureVac 已经在疫苗方面努力好几年，还没搞出什麽名堂。尽管莫德纳的主管考虑过研发疫苗，还是决定不做，因为大家都知道疫苗利润低，有如做功德，赚不了大钱。
尽管如此，霍格要黄翊群使用 mRNA 制造流感疫苗，在小鼠身上进行实验。除非确定这个新方法能成功，否则不能告诉任何人。只有他们的 mRNA 疫苗产生令人惊艳的结果，远胜过其他疫苗，公司才会主张改弦易辙。
那年感恩节假期前几天，黄翊群接到一家检验公司研究人员打来的电话，说要把流感疫苗小鼠实验结果的电脑档案传给他。黄翊群盯着档案中的数据，惊讶得久久说不出话来，最後才问：「这些数据没错吧？」
那位研究人员向他保证，数据完全正确。他的 mRNA 会在小鼠体内制造一种关键性的流感蛋白，激发免疫反应，血液中的抗体或效价高得惊人。小鼠得到的保护力比既有的流感疫苗、包括 CureVac 研发的疫苗及其他流感疫苗（如使用裸露的 mRNA）要高一百倍。
他想，怎麽可能？一定有人搞错了吧。
他重复实验，发现数据真的是正确的。疫苗似乎使实验小鼠获得高超的保护力。後来，黄翊群和霍格也在实验猴子身上得到同样令人惊异的结果。
稍後，霍格在公司走廊看到班塞尔，走到他面前。
「有件事我得告诉你，」霍格说。
班塞尔得知流感疫苗实验数据，知道问题可能迎刃而解，兴奋得不得了。阿费扬、董事会和公司早期资助者也雀跃不已。尽管疫苗研发不是公司的首要目标，但他们的药物研究遭遇瓶颈。黄翊群和霍格得到的数据实在不可思议。如果流感疫苗能够奏效，其他疫苗应该也可以。他们终於有机会做出不同凡响的事。
——本文摘自《疫苗商战：新冠危机下 AZ、BNT、辉瑞、莫德纳、娇生、Novavax 的生死竞赛》，2022 年 1 月，天下文化。